Neurofiziologija cerebrospinalnog likvora – što znamo nakon 100 godina njegova istraživanja?
P. Dmitrović*, M. Mamić i B. Pirkić
Sažetak
Cerebrospinalni likvor je bistra tekućina koja svojim sastavom nalikuje krvnoj plazmi; oplahuje cijeli središnji živčani sustav, osigurava njegovu normalnu funkciju i sudjeluje u mehaničkoj zaštiti mekih struktura središnjeg živčanog sustava. Osim toga, likvor djeluje kao „čistač“ središnjeg živčanog sustava jer uklanja nusproizvode sinaptičkog metabolizma, ali i štetne tvari. Premda su funkcije likvora brojne, mnoga pitanja o njegovom nastanku, kruženju i nestanku ostaju neodgovorena. Klasična hipoteza o fiziologiji likvora, poznata i kao „Weed – Dandy – Cushing hipoteza“, nastala je pred nešto više od 100 godina i ostaje duboko ukorijenjena u literaturi. Ovaj klasični koncept opisuje stvaranje likvora u koroidnim spletovima moždanih komora i resorpciju u arahnoidnim resicama, dok kruženje likvora opisuje kao jednosmjerno i naziva ga „trećom cirkulacijom“. Međutim, unatrag 30-ak godina, sve se više istraživača protivi klasičnoj teoriji o stvaranju i kruženju likvora i predlažu novu, potpuno drugačiju teoriju fiziologije likvora. Ovaj moderni koncept, u literaturi poznat i kao „Bulat – Orešković – Klarica hipoteza“, sugerira da se likvor stvara i apsorbira u svim dijelovima središnjeg živčanog sustava i giba se pod utjecajem pulzacije krvnih žila, a opisuje stvaranje i apsorpciju likvora kao kontinuirani proces izmjene vode, pri čemu ključnu ulogu imaju hidrostatski i osmotski tlakovi. Premda su potrebna dodatna istraživanja u svrhu utvrđivanja točnosti oba koncepta, vrijeme je da preispitamo klasično učenje da bismo mogli unaprijediti liječenje patoloških stanja u likvorskom sustavu.
Ključne riječi: cerebrospinalni likvor, klasična hipoteza, moderna hipoteza, neurofiziologija likvora
Uvod
Cerebrospinalni likvor (CSL) je bistra, bezbojna tekućina koja ispunjava moždane komore, središnji kanal kralježnične moždine i moždani i moždinski subarahnoidni prostor, okružujući tako cijeli središnji živčani sustav (SŽS). Prvi zapis o CSL-u datira iz davne 1536. godine kada ga je opisao Nicolas Massa. Tek 200-tinjak godina kasnije (1764. godine) Domenico Cotugno povezao je tekućinu oko mozga s tekućinom unutar moždanih komora.
Proučavanje sastava CSL-a omogućio je Quincke 1891. godine kada je u kliničku praksu uveo lumbalnu punkciju (Cushing, 1914., Dandy, 1919., O’Connel, 1970.). Ozbiljnija istraživanja fiziologije i dinamike CSL-a započeli su početkom 20.-og stoljeća tadašnji pioniri neurokirurgije: Lewis Weed, Walter Dandy i Harvey Cushing. Unatoč njihovim iznimnim doprinosima u području neurofiziologije likvora, mnoga pitanja vezana uz stvaranje i cirkulaciju CSL-a i danas ostaju neodgovorena. Jedan od glavnih uzroka jest smještaj CSL-a unutar SŽS-a, što ga čini teško dostupnim za in vivo istraživanja.
U današnje vrijeme, postoje dvije struje znanstvenika čiji se pogledi na stvaranje i kruženje CSL-a znatno razlikuju. Moderna istraživanja ističu brojne kontroverzne činjenice koje se protive klasičnom (Weed – Dandy – Cushing) pogledu na stvaranje i kruženje CSL-a. Unatoč tome, klasični pristup ostaje duboko ukorijenjen u svoj dostupnoj literaturi o neurofiziologiji.
Cilj ovog preglednog rada je upoznati čitatelja s oba pogleda na neurofiziologiju CSL-a te približiti čitatelju moderna saznanja o ovoj temi.
Sastav i uloga cerebrospinalnog likvora
Najveći udio likvora čini voda (99 %), dok preostalih 1 % čine: elektroliti, proteini, glukoza, lipidi i neurotransmiteri (Bulat i Klarica, 2011., Adigun i Al-Dhahir, 2022.). Sastav CSL-a je vrlo sličan sastavu krvne plazme (Tabela 1.).
Za razliku od plazme likvor sadrži vrlo mali broj stanica, uglavnom mononuklearnih, koje zajedno s imunoglobulinima osiguravaju njegovu imunološku funkciju (Adigun i Al-Dhahir, 2022.). Osim navedenog, u likvoru se nalaze i brojni neurotransmiteri i njihovi metaboliti, primarno serotoninski i dopaminski koji osiguravaju prijenos informacija unutar SŽS-a.
Osmolarnost tekućine odgovorna je za održavanje osmotskog tlaka te je određena koncentracijom osmotski aktivnih tvari u tekućini. Krvna plazma i CSL sadrže brojne osmotski aktivne tvari poput: iona (Na+, K+, Cl–, Ca2+, Mg2+, HCO3–, fosfati i sulfati), proteina, glukoze, ureje, kreatinina, laktata i aminokiselina. Njihova precizna ravnoteža ključna je u održavanju osmotskog tlaka likvora. S obzirom da je koncentracija većine osmotski aktivnih tvari veća u krvnoj plazmi, nego u likvoru, za osmolarnost CSL-a zaduženi su primarno ioni natrija (Na+) i klora (Cl–).
Osmotski tlak odgovoran je za održavanje tlaka likvora u cijelom SŽS-u, a tlak likvora je ključan za očuvanje prokrvljenosti moždanog tkiva. Stoga ne čudi da je u fiziološkim uvjetima koncentracija tvari u likvoru stalna i tu ravnotežu omogućuju procesi odgovorni za izmjenu tvari između krvi, mozga i likvora. Krv i SŽS dijeli krvno-moždana barijera (odnosno krvno-spinalna barijera u spinalnom prostoru). Funkcija ove barijere jest nadziranje i ograničavanje ulaska tvari iz krvotoka u stanice i međustanični prostor SŽS-a i u likvor. Tu ulogu joj osigurava specifična građa moždanih kapilara koje čine krvno-moždanu barijeru. Za razliku od ostalih kapilara, moždane kapilare nisu fenestrirane, već su rubovi njihovih endotelnih stanica čvrsto spojeni (engl. tight junction). Stanice ovih kapilara sadrže veću količinu mitohondrija i enzima, što im omogućuje razgradnju tvari koje kroz njih prolaze. Slična, no slabija barijera sastoji se od ependimalnih stanica i postoji između likvora i međustaničnog prostora SŽS-a omogućuje miješanje likvora i međustanične tekućine (Brodbelt i Stoodley, 2007.).
Osim već navedenih, cerebrospinalni likvor ima još nekoliko uloga u organizmu. Njegova sila uzgona omogućuje smanjenje težine mozga. Primjerice, ljudski mozak teži oko 1400 g na zraku, no uronjen u likvor, teži svega 25 g (Noback i sur., 2005.). Nadalje, CSL stvara zaštitni sloj koji služi kao amortizer koji pruža mehaničku zaštitu moždanom tkivu prilikom traume, ali i omogućava nagle pokrete glave bez nuspojava jer smanjuje tenziju na korijene živaca (Noback i sur., 2005.). Osim hidromehaničke, likvor ima i važnu homeostatsku ulogu, sudjelujući u procesima termoregulacije i prijenosa tvari u SŽS-u. On osigurava i normalno funkcioniranje neurona SŽS-a dovodeći im nutrijente, ali i neurotransmitere potrebne za komunikaciju. Likvor djeluje i kao „čistač“ SŽS-a, odnosno sustav odvodnje koji razrjeđuje i odvodi otpadne produkte metabolizma i sinaptičke aktivnosti, kao i strane tvari.
Klasični koncept fiziologije likvora
Klasični koncept stvaranja i kruženja likvora postavili su pred nešto više od 100 godina tadašnji očevi neurokirurgije: Lewis Weed, Walter Dandy i Harvey Cushing te stoga ovaj koncept nosi naziv „Weed – Dandy – Cushing hipoteza“ (Cushing, 1914., Weed, 1914.a,b; Dandy, 1919., Cushing, 1925., Weed, 1938.). Ovaj koncept opisuje kruženje likvora kao jednosmjerno, poput spore rijeke, od mjesta izlučivanja do mjesta resorpcije i stoga je kruženje likvora nazvano „trećom cirkulacijom“, po uzoru na jednosmjerni protok krvi i limfe (Cushing, 1914., Cushing, 1925., Milhorat, 1975.). Izvorištem likvora smatra se koroidni splet (lat. plexus choroideus), ponajviše zbog žljezdanog izgleda i smještaja unutar moždanih komora (Weed, 1914.a, Becker i sur., 1967., Cserr, 1971.). Sukladno ovom konceptu, tradicionalno se smatra da koroidni splet izlučuje oko 70 % ukupnog volumena CSL-a, dok je za preostalih 30 % zaslužan ependim (Davson, 1967., Pollay i Curl, 1967., O’Connel, 1970., McComb, 1983.). Ova hipoteza opisuje stvaranje likvora u fenestriranom endotelu koroidnog spleta kroz koji, pod utjecajem hidrostatskog tlaka, prolazi ultrafiltrat plazme te potom ulazi u moždane komore. Prolazak ultrafiltrata smatra se aktivnim metaboličkim procesom, odnosno aktivnim transportom iona natrija putem natrijeve pumpe. Zbog razlike u nastalom osmotskom tlaku, smatra se da voda istovremeno pasivno slijedi ione natrija (O’Connel, 1970., Segal i Pollay, 1977., Pollay i sur., 1985., Davson i sur., 1987.) i da sukladno tome, stvaranje likvora ne ovisi o promjenama intrakranijskog tlaka (Heisey i sur., 1962., Rubin i sur., 1966., Cutler i sur., 1968., Sklar i sur., 1980.). Međutim, razvojem novih metoda molekularne biologije, otkriveni su mnogi ionski kanali i transporteri na stanicama koroidnog spleta sisavaca za koje se smatra da sudjeluju u stvaranju CSL-a.
Otkriveni su i tzv. „akvaporini“, odnosno kanali za vodu čija su raspodjela i uloga u stvaranju CSL-a još uvijek predmet istraživanja (Nakada i Kwee, 2019.).
Nakon stvaranja, putem Monroe-ovih otvora likvor odlazi iz lateralnih komora u treću moždanu komoru, a nakon toga kroz Sylvijev akvedukt (lat. aquaeductus Sylvii) utječe u četvrtu moždanu komoru iz koje otječe u spinalni kanal. Dio CSL-a putuje u subarahnoidni prostor kranija putem središnjeg Magendijevog otvora i postranih Luschkinih otvora i resorbira se kroz arahnoidne resice (lat. villi arachnoidales) te pasivno ulazi u venski krvotok duralnih venskih sinusa na površini mozga (Brodbelt i Stoodley, 2007.). Smatra se da je aktivno stvaranje likvora njegov glavni pokretač kroz SŽS, no da utjecaj na njegovo gibanje imaju i gradijenti hidrostatskog tlaka između likvorskog prostora i venskih sinusa, pomaci SŽS-a prilikom disanja i srčane akcije, pulzacija koroidnog spleta i manjim dijelom pomaci trepetljika ependima, a smatra se da i položaj tijela utječe na gibanje i tlak likvora (Bering, 1955., Brodbelt i Stoodley, 2007.).
Cirkulacija likvora tako preko sloja mezotelijalnih stanica stijenke arahnoidnih resica koje strše u venske sinuse mozga (Weed, 1914.b, Weed, 1935.). Resorpcija likvora se smatra pasivnim procesom ovisnim o razlici tlakova između krvi i likvora, odnosno razlici tlaka likvora u subarahnoidnom prostoru i tlaka krvi u venskim sinusima, a smatra se i da je odnos tlaka CSL-a i brzine njegove apsorpcije linearan, odnosno da apsorpcija likvora ako njegov tlak padne ispod tlaka u venskim sinusima (Rubin i sur., 1966., Cutler i sur., 1968.).
Klasična se hipoteza fiziologije likvora temelji na tri osnovna principa: (1) likvor se aktivno luči, dominantno iz koroidnih spletova moždanih komora, (2) pasivno se apsorbira putem arahnoidnih resica u duralni venski sustav i (3) cirkulira jednosmjerno od mjesta lučenja do mjesta apsorpcije.
Navedeni koncepti na kojima počiva klasična hipoteza o stvaranju i cirkulaciji CSL-a potječu uglavnom iz povijesnih pokusa koje je na psu proveo Dandy.
Najprije je začepio Monroe-ove otvore, potom je učinio jednostranu eksciziju koroidnog spleta te je uočio kolaps lateralne moždane komore bez koroidnog spleta, uz proširenje nasuprotne moždane komore (Dandy i Blackfan, 1913.). Dobivene rezultate smatrao je apsolutnim dokazom stvaranja likvora u koroidnom spletu i dokazom da ependimske stanice ne sudjeluju u njegovom stvaranju, a smatrao da je ujedno dokazao i da ne postoje kolateralni putevi iz moždanih komora u subarahnoidni prostor, osim kroz Sylvijev akvedukt (Dandy, 1919.). Neka od kasnijih istraživanja poduprla su ovu hipotezu.
Tako je primjerice uočeno da je hematokrit u koroidnom spletu 1,15 puta veći no u sistemskom krvotoku te je na temelju vrijednosti hematokrita i procijenjenog arterijskog protoka krvi kroz koroidni splet izračunata brzina stvaranja CSL-a, koja je odgovarala procijenjenoj brzini njegove resorpcije (Welch, 1963.). Potrebno je istaknuti kako je Dandy donio zaključke na temelju pokusa na samo jednoj životinji te drugi istraživači nisu uspjeli reproducirati njegove rezultate (Hassin i sur., 1937., Milhorat, 1974., Orešković i sur., 2002.). Kasnija istraživanja upućuju na to da i ependimske stanice sudjeluju u izlučivanju CSL-a, kao i moždani parenhim (Bering, 1959., Bering i Sato, 1963., Pollay i Curl, 1967., McComb, 1983.).
Brojni istraživači objavili su rezultate koji se ne uklapaju u klasični koncept stvaranja, kruženja i apsorpcije likvora. Tako je primjerice Foley još 1921. godine, nakon što je ferocijanid greškom ušao iz manometra u subarahnoidni prostor, uvidio da postoji resorpcija likvora u koroidnom spletu, a histološki preparati ukazali su na širenje ne samo u arahnoidne resice i ovojnice živaca, već i u perivaskularne prostore mozga, kao i u sustav moždanih komora (Foley, 1921.). Osim toga, Hassin je zaključio da u stvaranju CSL-a sudjeluju i moždani i spinalni parenhim kao da subarahnoidni prostor služi kao odlagalište otpadnih produkata SŽS-a (Hassin, 1924.).
Istraživanja s radioaktivnim tvarima dokazala su da one ulaze i izlaze iz likvora i u moždanim komorama i u subarahnoidnom prostoru te da brzina njihove izmjene ovisi o mjestu izmjene i o vrsti primijenjene tvari (Sweet i sur., 1955.). Nadalje, brojne metode perfuzije u svrhu proučavanja dinamike likvora pokazale su da se znatna količina likvora stvara izvan moždanih komora (Sato i sur., 1972., Sato i sur., 1975.). Još je jedan od bitnih pokazatelja i izostanak kurativnog učinka kirurškog uklanjanja koroidnih spletova u terapiji hidrocefalusa kako u pokusnih majmuna (Milhorat, 1969.), tako i u ljudi (Milhorat i sur., 1976.) stoga je većina kirurga napustila navedenu tehniku kao metodu liječenja hidrocefalusa u ljudi (Milhorat, 1975.). Usprkos tome, sredinom ‘90-ih godina, razvojem mikrokirurških tehnika i endoskopske kirurgije, ponovno se javljaju pokušaji liječenja hidrocefalusa zahvatima na koroidnom spletu i dalje bez zadovoljavajućih rezultata (Pople i Ettles, 1995., Enchev i Oi, 2008.).
Ovaj klasični koncept podupirala je i povezanost papiloma koroidnog spleta i hidrocefalusa pa je nastanak hidrocefalusa objašnjavan pojačanim stvaranjem likvora od strane tumora. Međutim, nakon odstranjivanja takvih tumora hidrocefalus se često nije smanjio, a papilomi koroidnih spletova nađeni su obdukcijski u pacijenata bez hidrocefalusa (Sahar i sur., 1980., Yoshii i sur., 1988.). Unatoč svemu navedenom, od stvaranja ove klasične hipoteze početkom 20. stoljeća do danas, prihvaćeno je vrlo malo promjena, koje se uglavnom odnose na mehanizme apsorpcije likvora. Istraživanja su pokazala da se znatan dio CSL-a apsorbira iz subarahnoidnog prostora u limfu (Johnston i sur., 2004., Koh i sur., 2006., Johanson i sur., 2008.). Do sada je prihvaćeno nekoliko puteva apsorpcije koji uključuju drenažu u limfne žile olfaktornih prostora (Koh i sur., 2006.) i glimfatične puteve (Iliff i sur., 2012., Jessen i sur., 2015.) te apsorpciju likvora putem perineuralnih ovojnica (Briery i Field, 1948., Bradbury, 1981., Johnston i sur., 2005., Pollay, 2010., Brinker i sur., 2014.).
Usprkos brojnim istraživanjima koja dovode u pitanje temeljne postavke klasične hipoteze stvaranja i kruženja CSL-a, ona i dalje predstavlja ključno stajalište u znanstvenim radovima, revijalnim člancima, udžbenicima, knjigama, shematskim prikazima i uzima se kao neupitna činjenica. Ovim konceptom pokušava se objasniti odstranjivanje metabolita iz SŽS-a, distribucija tvari unutar likvorskih prostora, regulacija intrakranijskog tlaka i brojne patofiziološke promjene koje dovode do bolesnih stanja. Iako izostaje kurativni učinak kirurških tehnika temeljenih na ovom konceptu i unatoč brojnim kliničkim zapažanjima koja odudaraju od osnovnih postavki ove klasične hipoteze, ona ostaje duboko ukorijenjena u neurofiziologiji.
Novi koncept fiziologije likvora
Sve se više znanstvenika suprotstavlja klasičnom konceptu fiziologije likvora.
Novi koncept temelji se na činjenici da je likvor sastavljen uglavnom od vode (99 %) i da se u istraživanjima njegove dinamike treba prije svega pratiti dinamiku vode u SŽS-u (Bulat i sur., 2008., Orešković i Klarica, 2010.). Prema novom konceptu, likvor nastaje i nestaje duž cijelog likvorskog sustava (Bering, 1952., Dichiro, 1964., Orešković i Klarica, 2010., Orešković i Klarica, 2015.) filtracijom vode kroz stijenku arterijskih kapilara, uz stalnu apsorpciju kroz stijenku venskih kapilara i postkapilarnih venula. Filtracija se odvija pod utjecajem hidrostatskih i osmotskih sila između likvora i kapilara smještenih, ne samo u koroidnom spletu, nego i unutar moždanog i spinalnog tkiva.
Ovakvim tumačenjem fiziologije likvora proizlazi da je volumen likvora reguliran hidrostatskim i osmotskim silama, slično kao što su regulirani i volumeni tekućine u drugim organima. Posljedično tome, gubitak ravnoteže među navedenim silama trebao bi dovesti do promjene volumena likvora, odnosno veća neravnoteža dovest će i do promjene intrakranijskog tlaka (Orešković i Klarica, 2010., Bulat i Klarica, 2011., Orešković i Klarica, 2011.).
Ovaj novi koncept ističe i da važno mjesto u regulaciji homeostaze likvora ima aktivni transport tvari koji se odvija u svim stanicama SŽS-a, dvosmjerno (u stanicu i iz nje) te sudjeluje u regulaciji osmotske ravnoteže, a samim time i volumena likvora (Orešković i Klarica, 2010.). Osim toga, sugerirano je i da se istim principom, dakle brzom izmjenom vode, stvara i međustanična tekućina mozga (Bering, 1952., Bulat i sur., 2008., Bulat i Klarica, 2011.). U prilog novom konceptu govori i iznimno velika površina krvožilne mreže mozga i spinalne moždine unutar kraniospinalnog prostora, koja dovodi u pitanje značenje apsorpcije likvora u venske sinuse i/ili limfu, s obzirom na njihovu znatno manju kontaktnu površinu (Orešković i sur., 2017.).
U istraživanjima u kojima je praćena raspodjela radioaktivne vode primijenjene u krvotok ili izravno u likvorske prostore miševa (Igarashi i sur., 2013.), pasa (Klarica i sur., 2013.), mačaka (Bulat i sur., 2008.) i ljudi (Bering, 1952., Mase i sur., 2016.), dokazan je brz ulazak i ravnomjerna raspodjela radioaktivne vode kroz sve likvorske prostore, kao i njeno miješanje s neradioaktivnom vodom i to bez promjene ukupnog volumena likvora.
Iz navedenog je jasno da ne postoji jedno dominantno mjesto ulaska vode u likvorski sustav, kako to predlaže klasična hipoteza (stvaranje CSL-a u koroidnom spletu moždanih komora). Prema ovom novom konceptu, promjena volumena CSL-a ovisi o fiziološkim i patofiziološkim procesima koji prouzroče razlike u hidrostatskim i osmotskim silama tekućine u različitim dijelovima SŽS-a. Ovaj moderni koncept protivi se i klasičnim shvaćanjima o likvorskom sustavu kao „trećoj cirkulaciji“. Razvojem modernih metoda dijagnostike dokazano je da se likvor giba pod utjecajem pulzacije krvnih žila na način „naprijed-natrag“. Tako su mjesta najjačih pulzatilnih pomaka likvora upravo u području najvećih krvnih žila u kraniju, odnosno na bazi mozga, između moždanih polutki i unutar moždanih zavoja (Klarica i sur., 2014., Yamada, 2014., Yamada i Kelly, 2016., Mestre i sur., 2018.).
Ovaj novi koncept fiziologije likvora protivi se svim osnovnim načelima klasičnog koncepta ukazujući da (1) nema aktivnog stvaranja likvora u samo jednom dijelu likvorskog sustava, (2) nema pasivne apsorpcije likvora iz subarahnoidnog prostora već se izmjena vode (dakle nastajanje i nestajanje likvora) odvija konstantno na svim kapilarama te da (3) nema jednosmjerne cirkulacije likvora već se on giba na način „naprijed-natrag“ zbog pulzacije krvožilja. Moderni koncept u literaturi nosi naziv „Bulat – Orešković – Klarica hipoteza“, s obzirom na značajan doprinos navedenih istraživača u razvoju nove teorije (Igarashi i sur., 2013., Orešković i Klarica, 2014., Yamada, 2014., Yamada i Kelly, 2016., Atchley i sur., 2022.,Theologou i sur., 2022.). Ovaj novi koncept poduprt je, ne samo eksperimentalnim istraživanjima na životinjama (Krishnamurthy i sur., 2012.; Igarashi i sur., 2013., Krishnamurthy i sur., 2014., Yamada, 2014.), već i kompjuterskim modelima (Buishas i sur., 2014., Linninger i sur., 2016.) te kritički analiziranim kliničkim podatcima (Yamada, 2014., Yamada i Kelly, 2016.).
Zaključak
Premda na globalnoj razini još nije postignut konsenzus o tome koji je koncept ispravan, iz navedenog je vidljivo da niti nakon 100 godina istraživanja medicina nema odgovore na sva pitanja o fiziologiji cerebrospinalnog likvora. Razumijemo li mehanizme nastanka određenih oboljenja likvorskog sustava? Liječimo li ih pravilno?
Literatura [… prikaži]
Cerebrospinal fluid neurophysiology – what have we learned after 100 years of research?
Petra DMITROVIĆ, DVM, Assistant, Marija Mamić, DVM, Assistant, Boris PIRKIĆ, DVM, PhD, Full Professor, Veterinary Faculty, University of Zagreb, Croatia
Cerebrospinal fluid is a clear liquid with a composition similar to blood plasma. It surrounds the entire central nervous system, ensuring its normal function and providing mechanical protection to soft structures. Additionally, the fluid acts as a “waste sink” of the central nervous system by removing byproducts of synaptic metabolism and harmful substances. Although the functions of cerebrospinal fluid are numerous, many questions regarding its production, circulation, and absorption remain unanswered. The classical hypothesis of cerebrospinal fluid physiology, known as the “Weed-Dandy-Cushing hypothesis,” originated over 100 years ago. This hypothesis remains deeply rooted in the available literature, despite the failure of many techniques (based on this concept) in treating abnormalities of the cerebrospinal fluid system. This classical concept describes the production of cerebrospinal fluid in the choroid plexuses of the brain’s ventricles and its absorption in the arachnoid villi, while describing its circulation as unidirectional and labelling it as the “third circulation.” However, over the past 30 years, an increasing number of researchers have opposed the classical theory of cerebrospinal fluid production and circulation, proposing a completely different theory of cerebrospinal fluid physiology.
This modern concept, known in the literature as the “Bulat-Orešković-Klarica hypothesis”, suggests that cerebrospinal fluid is produced and absorbed throughout the entire central nervous system and moves under the influence of pulsation of blood vessels. It describes the production and absorption of this fluid as a continuous process of water exchange, in which hydrostatic and osmotic pressures play a crucial role, similar to other fluids in the body. While further research is needed to determine the accuracy of each of these concepts, it is time to reconsider the classical teachings in order to advance the treatment of pathological conditions in the cerebrospinal fluid system.Key words: cerebrospinal fluid; classic hypothesis; modern hypothesis; neurophysiology
